ACICLOVIR E ACICLOVIR SÓDICO

ACICLOVIR E ACICLOVIR SÓDICO

VANESSA ROCHA MACHADO

Apresentações

• Comprimido 200 mg.

• Pó para solução injetável 250 mg.

Indicações

• Infecção por vírus Herpes simplex (tratamento e profilaxia).

• Infecção por vírus Varicella-zoster em indivíduos imunocomprometidos (tratamento e profilaxia).

• Tratamento de Herpes zoster.

Contraindicação

• Hipersensibilidade ao aciclovir ou a qualquer componente da formulação.

Precauções

v  Usar com cuidado nos casos de:

• Uso intravenoso (deve ser reservado para tratamento de encefalite, pneumoníte e infecções graves e disseminadas, especialmente em neonatos).
• Pacientes obesos (calcular a dose com base no peso ideal para altura para evitar dose excessiva).
• Idosos
• Insuficiência renal (requer ajuste de dose).
• Outros agentes nefrotóxicos (evitar uso concomitante).

v  Categoria de risco na gravidez (FDA): B.

Esquemas de administração

Crianças ate 3 meses de idade

Infecção por vírus Herpes simplex mucocutânea

• 20 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 14 dias Infecção congênita por vírus Herpes simplex disseminada ou com envolvimento do SNC

• 20 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 21 dias

Crianças de 3 meses a 12 anos

Infecção por vírus Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos

• 10 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 7 dias. Dose máxima de 20 mg/kg, por via intravenosa, a cada 8 horas.

Encefalite por vírus Herpes simplex

• 20 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante pelo menos 10 dias, possivelmente por 14 a 21 dias Infecção por vírus Varicella-zoster em pacientes imunocomprometidos

• 20 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 7 dias. Dose máxima de 20 mg/kg, por via intravenosa, a cada 8 horas.

Crianças com mais de 12 anos e Adultos

Infecção mucocutânea por vírus Herpes simplex

• 200 mg, por via oral, a cada 4 horas, 5 vezes ao dia, durante 5 dias ou período superior se aparecerem novas lesões durante o tratamento ou se não obter cura completa Infecção mucocutânea por vírus Herpes simplex em pacientes imunodeprimidos

• 400 mg, por via oral, a cada 4 horas, 5 vezes ao dia, durante 5 dias ou período superior se aparecerem novas lesões durante o tratamento ou se não obter cura completa

• 5 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, por 7 dias. Dose máxima de 20 mg/kg, por via intravenosa, a cada 8 horas.

Infecção genital por vírus Herpes simplex

• 200 mg, por via oral, a cada 4 horas, 5 vezes ao dia, ou 400 mg, por via oral, a cada 8 horas, durante 7 a 10 dias (primeiro episodio) ou 5 dias (recidiva) ou período superior se aparecerem novas lesões durante o tratamento ou se não obter cura completa

Infecção genital por vírus Herpes simplex em pacientes imunodeprimidos

• 400 mg, por via oral, a cada 4 horas, 5 vezes ao dia, durante 7 a 10 dias (primeiro

episodio) ou 400 mg, por via oral, de 8 em 8 horas, durante 5 a 10 dias (recidiva)

• 5 a 10 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 2 a 7 dias ou ate melhora clinica, seguido de terapia oral para completar pelo menos 10 dias de tratamento em primeiro episodio grave

Prevenção de recidiva de infecção genital por vírus Herpes simplex

• 400 mg, por via oral, a cada 12 horas, ou 200 mg, por via oral, a cada 8 horas, aumentado para 400 mg, por via oral, a cada 8 horas se houver recidiva durante o tratamento, interrompendo o tratamento a cada 6 a 12 meses para reavaliar a frequência de recidiva. Considerar retratamento após 2 a 3 recidivas.

Prevenção de recidiva de infecção genital por vírus Herpes simplex em pacientes Imunocomprometidos

• De 200 a 400 mg, por via oral, a cada 6 horas, ou 800 mg, por via oral, a cada 12 horas, interrompendo o tratamento a cada 6 a 12 meses para reavaliar a frequência de recidiva. Considerar retratamento após 2 a 3 recidivas.

Encefalite por vírus Herpes simplex

• 10 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante pelo menos 10 dias, possivelmente por 14 a 21 dias

Herpes zoster

• 800 mg, por via oral, a cada 4 horas, 5 vezes ao dia, durante 7 a 10 dias.

• 5 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua por 1 hora, a cada 8 horas, durante 5 dias.

Infecção por vírus Varicella-zoster em pacientes imunocomprometidos

• 10 mg/kg, por via intravenosa, em infusão continua durante 1 hora, a cada 8 horas, durante 7 dias. Dose máxima 20 mg/kg, por via intravenosa, a cada 8 horas.

Aspectos farmacocinéticos clinicamente relevantes

• Inicio de efeito: 1,5 a 2,5 horas (oral).

• Meia-vida: 2 a 19,5 horas (dependente da função renal).

• Excreção: renal (62% a 91%).

Efeitos adversos

• Náusea e vomito (7%), diarreia (8% a 9%), epigastralgia.

• Erupção cutanea (4% a 5%).

• Cefaleia (13%).

• Tromboflebite (14%), necrolíse ao extravasamento.

• Agitação, confusão mental, letargia, tremor, alucinação (1%).

• Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucocitose e neutrofilia (menor que 1%).

• Elevação transitória da creatinina sérica (4% a 5%), insuficiência renal (5% a 10%), hematúria (1%) quando usado em altas doses.

Interações de medicamentos

• Ácido valpróico, fenitoina, fosfenitoina podem ter seu efeito reduzido por aciclovir. Considerar terapia com outro antiviral.

• Zidovudina: aumento de letargia e fadiga. Alertar paciente quanto ao risco de fadiga excessiva pelo uso concomitante do aciclovir com zidovudina.

Orientações ao paciente

• Orientar para a necessidade de aumento da ingestão hídrica durante o tratamento.

• Evitar relações sexuais enquanto estiver com herpes genital.

• Usar preservativo masculino para evitar doença sexualmente transmissível.

• Esclarecer o paciente, que apesar da frequência a cada 4 horas, a dose oral da madrugada não deve ser feita e que não haverá prejuízo no efeito terapêutico.

• Orientar para o uso durante todo o tempo prescrito, mesmo que haja melhora dos sintomas com as primeiras doses.

Aspectos farmacêuticos

• Armazenar a temperatura ambiente, entre 15 a 25 .C. Manter ao abrigo do ar, calor, luz direta e umidade.

• Observar orientação especifica do produtor quanto a reconstituição, diluição, compatibilidade e estabilidade da solução.

• Após reconstituição com água estéril para injeção, a diluição em glicose a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9% e estável por 24 horas.

• Incompatibilidades: água bacteriostatica para injeção, aztreonam, dobutamina, dopamina, foscarnete, idarrubicina, levofloxacino, meropenem, ondansetrona, piperacilina sodica/tazobactam, sargramostim, vinorelbina.

ATENÇÃO: devido ao risco de precipitação do aciclovir nos túbulos renais, recomendar o aumento de ingestão hídrica durante o tratamento. No caso de administração intravenosa, evitar infusão por tempo inferior a uma hora, para prevenir danos renais.

Fonte : BRASIL, Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Formulário Terapêutico Nacional 

ANTIBIÓTICOTERAPIA DEMATOLÓGICA EM ADULTO

ANTIBIÓTICOTERAPIA DERMATOLÓGICA EM ADULTO

THE USE OF ANTIBIOTIC IN DERMATOLOGY

Lorivaldo Minelli

Professor adjunto (IV) - doutor da Disciplina de Dermatologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Londrina - PR.

Andrei Bungart Nonino

Residente de Dermatologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Londrina - PR

Leandro Constantino Neme

Residente de Dermatologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Londrina - PR.

Unitermos: antibióticos, dermatologia

Unterms: antibiotics, dermatology.:

A - INTRODUÇÃO Os antibióticos são uma das principais drogas utilizadas na terapêutica dermatológica. indicados principalmente para o tratamento de doenças bacterianas, alguns deles podem também ser utilizados para o tratamento de doenças inflamatórias pelo efeito imunomodulador. no entanto, podem levar a inúmeros efeitos colaterais, devendo ser administrados somente com indicação apropriada(10). Para o uso adequado de um tratamento antimicrobiano, deve-se levar em consideração os seguintes aspectos(10): - diagnóstico etiológico clínico: baseado na observação clínica, formular um diagnóstico etiológico, avaliar se o paciente será beneficiado com uma terapia antimicrobiana e o possível agente envolvido; - diagnóstico laboratorial: sempre que possível, antes de se iniciar qualquer tratamento com antibiótico, deve-se obter amostras de tecido, secreção ou sangue para realização de exame bacterioscópico e cultura com a finalidade de identificar especificamente o agente microbiano envolvido e realizar antibiograma para orientação terapêutica; ao avaliar o resultado de exames laboratoriais, considerar a possibilidade de contaminação por agentes da flora normal e contaminantes dos meios de cultura; - via de utilização: utilizam-se os antibióticos de uso local para as infecções leves, localizadas, sem comprometimento do estado geral, e os antibióticos sistêmicos para infecções mais importantes, com envolvimento sistêmico ou em pacientes imunodeprimidos; - posologia: a prescrição posológica adequada assegura respostas clínicas favoráveis, diminuindo os riscos de efeitos colaterais; - resposta clínica: de acordo com a resposta clínica do paciente, avaliar a necessidade de mudança na antibioticoterapia que deve ser feita, preferencialmente, a partir de exames complementares; - duração da terapia: o tempo de tratamento varia de acordo com uma série de fatores, como: dermatose, agente infeccioso e imunidade do hospedeiro; - efeitos colaterais: todos os antibióticos podem potencialmente levar a efeitos adversos, sendo mais comumente por toxicidade direta, reações de hipersensibilidade ou superinfecção por microrganismos resistentes; - custo dos antibióticos: embora não deva ser determinante na escolha do tratamento, deve ser levado em consideração, principalmente no tratamento sistêmico e prolongado.

B- . ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS 1 - PENICILINAS As penicilinas representam um grande grupo de antibióticos que apresentam um núcleo químico em comum (ácido 6-aminopenicilânico), contendo um anel beta-lactâmico, essencial para sua atividade biológica(2). Todos os antibióticos beta-lactâmicos inibem a formação da parede celular bacteriana.  Divide-se em quatro grupos(1,9): - Penicilinas de primeira geração: penicilina G, penicilinas semi-sintéticas e as isoxazil-penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina): são ativas contra organismos gram-positivos e menos ativos contra os gram-negativos, sendo suscetíveis à hidrólise pelas beta-lactamases. Usadas em infecções por estreptococos, estafilococos não produtores de beta-lactamases, pneumococos, meningococos, gonococos, treponemas, Clostridium, actinomicetos, Bacillus anthracis, Corynebacterium difteriae e a maioria dos anaeróbios não produtores de beta-lactamase. São, portanto, drogas de primeira escolha contra erisipela/celulite, sífilis e doença de Lyme. Penicilinas de segunda geração: aminopenicilinas (ampicilina e amoxicilina). Estas drogas têm a mesma atividade contra gram-positivos em relação às penicilinas de primeira geração, mas são ativas contra muitas bactérias gram-negativas. As aminopenicilinas, as mais utilizadas, são ativas contra cepas de Proteus mirabilis, Listeria, Haemophilius influenzae não produtor de beta-lactamase, enterococos, estreptococos e Neisseriae gonorrhoeae; - Penicilinas de quarta geração: ureidopenicilinas (piperacilina e mezlocilina) e azlocilina. Similares às de terceira geração, mas com discreta diferença de atividade contra gram-negativos, principalmente Klebsiella e Pseudomonas aeruginosa. CONTRA-INDICAÇÃO Hipersensibilidade à droga. EFEITOS ADVERSOS Possuem menos toxicidade direta do que outros antibióticos, sendo os principais efeitos adversos relacionados a reações de hipersensibilidade, que variam desde as formas mais leves, como exantemas, urticárias, prurido, lesões orais, febre, eosinofilia, até formas graves, como angioedema, nefrite, anemia hemolítica, vasculites, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático(9). Os efeitos tóxicos diretos são causados por irritação no local de aplicação, podendo também levar a náuseas, vômitos, alterações de enzimas hepáticas e alcalose hipocalêmica(10). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Menor atividade de ação, se associado a eritromicina e tetraciclina, e reduz a efetividade de contraceptivos orais. 2 - CEFALOSPORINAS São antibióticos estruturalmente relacionados às penicilinas. Consistem de um anel beta-lactâmico unido a um anel diidrotiazolínico. A substituição de grupos químicos em determinadas posições de sua estrutura resultam diferentes drogas com propriedades farmacológica e antimicrobiana variáveis(4). O mecanismo de ação das cefalosporinas é semelhante ao das penicilinas, inibindo a síntese da parede celular bacteriana e ativando enzimas autolíticas da parede celular que resultam em morte do microrganismo(9). As cefalosporinas são divididas em quatro grupos ou gerações(7,10): - Primeira geração: cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina e cefadroxil. Possuem boa atividade contra aeróbios gram-positivos e gram-negativos adquiridos na comunidade, como Escherichia colli e Proteus, exceto contra Haemophilus influenzae. Atividade limitada contra demais gram-negativos; - Segunda geração: cefaclor, cefoxitina, cefuroxima, cefonicida, ceforanida, cefamandole, ceforanide, cefprozil e cefmetazole. Tem um espectro de ação semelhante às de primeira geração contra gram-positivos e uma atividade maior contra alguns gram-negativos, como Escherichia coli, K. pneumoniae e Proteus mirabilis; - Terceira geração: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima, cefoperazona, cefsulodina, cefmenoxima, cefixima, cefpodoxima e ceftibutem. São menos ativas contra as de primeira geração contra gram-positivos, mas são muito ativas contra a maioria das bactérias gram-negativas (exceto Enterococos e Citrobacter) e pouca atividade sobre anaeróbios. A cefoperazona e a ceftazidima possuem atividade antipseudomonas; - Quarta geração: cefepima e cefpiroma. Possuem atividade contra cocos gram-positivas maior do que as cefalosporinas de terceira geração, e maior ação contra enterobacteriáceas e Pseudomonas aeruginosa. INDICAÇÕES Indica-se as cefalosporinas de primeira ou segunda geração para o tratamento de infecções cutâneas causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus beta-hemolítico do grupo A (exemplo: erisipelas e celulites, em geral como segunda opção) e, às vezes, na sífilis e blenorragia(9). As cefalosporinas de terceira geração são indicadas para infecções mais graves causadas por gram-negativos, como Proteus, Enterobacter e Pseudomonas (cefoperazona e ceftazidima), gram-positivos, como S. aureus e Streptococcus, na blenorragia como dose única e na borreliose. CONTRA-INDICAÇÃO: Hipersensibilidade à droga. Indivíduos com história de reação anafilática às penicilinas não devem receber cefalosporinas, pois existe risco de reação cruzada entre estas drogas estimado em 6% a 10%(10). EFEITOS ADVERSOS Uma variedade de reações de hipersensibilidade podem ocorrer, como febre, exantemas, nefrites, granulocitopenias, anemia hemolítica e anafilaxia(4). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Se administrados a pacientes recebendo anticoagulantes orais, antiplaquetários, trombolíticos e heparina podem aumentar os riscos de sangramento. Há diminuição de sua atividade bactericida se associado ao cloranfenicol e à tetraciclina(4,10). 3 - TETRACICLINAS As tetraciclinas compreendem um grupo de drogas que apresentam em comum a estrutura química, atividade antimicrobiana e propriedades farmacológicas. São drogas inibidoras da síntese protéica, com atividade bacteriostática contra muitas bactérias gram-positivas e negativas(6,9). Incluem-se neste grupo a oxitetreciclina, clortetaciclina, doxiciclina, metacilina, minociclina, demeclociclina e limeciclina(10). INDICAÇÕES As tetraciclinas são as drogas de escolha para riquétsia, clamídia, borreliose, infecções por Vibrio e algumas espiroquetas(6). São também indicadas na donovanose, cancróide, brucelose, sífilis, bouba, actinomicoses, nocardioses e infecções por M. marinum e Pasteurella(9). Em certas doenças não infecciosas, como acne, rosácea e dermatite perioral, são consideradas drogas de primeira linha. Existem relatos de efeitos benéficos em doenças vesico-bolhosas como pênfigo foliáceo, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso e dermatite herpetiforme quando associada à nicotinamida(9). CONTRA-INDICAÇÕES Crianças abaixo de seis anos e gestação. EFEITOS ADVERSOS São frequentes os efeitos gastrointestinais, como diarréia, náusea, vômito, anorexia, dor abdominal e gastrite/esofagite. Pode alterar o crescimento normal de ossos e dentes, diminuir a função hepática e favorecer infecções por Candida(10). Raramente levam a manifestações de hipersensibilidade, mas podem levar ao aparecimento de urticária, exantemas, reações fototóxicas, foto-onicólise e erupção fixa à droga(9). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Aumento da meia-vida se associada a cimetidina e cetoconazol, e diminuição se associada a barbitúricos, carbamazepina e hidantoínas. Pode aumentar o efeito da insulina e os efeitos tóxicos dos digitálicos e do metoxiflurano. Sulcralfato, antiácidos e alimentos diminuem a absorção das tetraciclinas(6). 4 - ERITROMICINA Os macrolídeos correspondem um grupo de antibióticos caracterizados por um anel lactona macrocíclico onde são ligados vários açúcares. Atuam inibindo a síntese protéica pela ligação à subunidade 50S dos ribossomas das bactérias(10). A principal droga do grupo é a eritromicina, com atividade bactericida e bacteriostática; pode ser encontrada na forma de estolato ou estearato(9). INDICAÇÕES Indicada para infecções por gram-positivos (estreptococos e estafilococos) como erisipelas, celulite, impetigo e ectima, clamídia e micoplasmas. Pode ser usada em afecções como acne, rosácea, dermatite perioral, sífilis e blenorragia, cancróide, donovanose, actinomicose e doença de Lyme(4). CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade à droga; gestantes e crianças não devem usar estolato de eritromicina pelo risco de colestase hepática aguda(10). EFEITOS COLATERAIS Distúrbios gastrointestinais, como náusea, vômito e diarréia. Em altas doses pode levar a distúrbios transitórios na audição, se administrados a pacientes com insuficiência renal ou hepática. Interações medicamentosas Eritromicina pode aumentar os efeitos de anticoagulantes orais, digoxina, teofilina, anti-histamínicos não sedantes, carbamazepina, derivados do ergot, metilprednisolona e ciclosporina(9,10). 5 - AZALÍDEOS Correspondem a um grupo de antibióticos intimamente relacionados aos macrolídios, incluindo-se neste grupo a azitromicina, claritromicina, diritromicina e roxitromicina(5). INDICAÇÕES Como as eritromicinas, são ativos contra gram-positivos, clamídia, Haemophilus ducreyi e Borrelia burgdorferi, com maior ação contra H. influenzae (principalmente a azitromicina) e micobactérias atípicas. São mais estáveis do que a eritromicina, penetram bem nos tecidos e apresentam uma meia-vida longa, com altas concentrações que persistem por dias(4,5). CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade à droga. EFEITOS COLATERAIS São similares as da eritromicina, mas apresentando 50% menos efeitos colaterais gastrointestinais(10). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Semelhante aos macrolídios. 6 - RIFAMPICINA Derivado semi-sintético da rifamicina, liga-se fortemente ao RNA polimerase dependente de DNA da bactéria, levando à inibição da síntese de seu RNA. Atua contra muitos cocos gram-positivos, meningococos e micobactérias in vitro, havendo frequentemente resistência aos gram-negativos. Em populações microbianas suscetíveis pode haver o desenvolvimento de mutantes altamente resistentes(10). INDICAÇÕES A rifampicina é indicada em infecções estafilocócicas, geralmente associada a outra droga sinérgica, na hanseníase e tuberculose(10). Pode ser opção no tratamento de infecções por clamídias, no linfogranuloma venéreo e cancróide(9). CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade à droga, gestação e disfunção hepática. EFEITOS ADVERSOS Pode levar em cerca de 5% dos casos a manifestações cutâneas como exantemas, urticária, prurido e pênfigo induzido por droga; eventualmente pode ocasionar trombocitopenia, proteinúria de cadeias leves, diminuição na função hepática e na resposta imune. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Leva a aumento no metabolismo de anticoagulantes orais e anticoncepcionais, diminui o nível sérico do cetoconazol, cloranfenicol, hipoglicemiantes orais, algumas drogas antiarrítmicas, ciclosporina, corticóides, digitálicos, propranolol, clofibrate e sulfona. Cetoconazol, probenecid e ácido paraminossalicílico diminuem os níveis séricos de rifampicina(9,10). 7 - CLINDAMICINA A clindamicina é um antibiótico derivado da lincomicina com ação sobre microrganismos gram-positivos (exceto enterococo) e contra a maioria dos anaeróbios, inclusive Bacteroides(3,9). Seu mecanismo de ação é exercido mediante a inibição da síntese protéica em bactérias sensíveis; une-se às subunidades 50 S dos ribossomos bacterianos e evita a formação das uniões peptídicas(10). Geralmente considerada bacteriostática, podendo, porém, ser bactericida quando usada em concentrações elevadas ou ante a microrganismos altamente sensíveis(3). INDICAÇÕES Indicada nas infecções por anaeróbios, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes(9). CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade às lincosaminas. EFEITOS ADVERSOS Náuseas, vômitos, rash cutâneo, colite pseudomembranosa, hipersensibilidade, bloqueio neuromuscular, aumento reversível das transaminases hepáticas, trombocitopenia e granulocitopenia. INTERAÇÕES Cuidado rigoroso na administração simultânea de clindamicina com anestésicos hidrocarbonados por inalação ou bloqueadores neuromusculares, pois pode potencializar o bloqueio neuromuscular, ocasionar debilidade do músculo-esquelético e depressão ou paralisia respiratória. O cloranfenicol e a eritromicina podem antagonizar seus efeitos. In vitro é fisicamente incompatível com a ampicilina, a fenitoína, os barbitúricos, a aminofilina e o gliconato de cálcio e magnésio(3). 8 - METRONIDAZOL O metronidazol é uma droga de origem sintética pertencente ao grupo dos nitroimidazóis. Através da redução química intracelular efetuada por mecanismos únicos do metabolismo anaeróbico, possui atividade antiprotozoária e antibacteriana contra a maioria dos anaeróbios, incluindo Bacteroides(3,10). INDICAÇÕES É indicado no tratamento de infecções cutâneas por anaeróbios como Clostridium, Peptococcus, Fusobacterium, Bacillus fragilis e Bacteroides e na rosácea. CONTRA-INDICAÇÕES A relação risco-benefício deverá ser avaliada em doenças orgânicas ativas do SNC, incluindo epilepsia, discrasias sanguíneas, disfunção cardíaca ou hepática grave. Contra-indicada se houver hipersensibilidade à droga, na gestação e lactação(3). REAÇÕES ADVERSAS Erupção cutânea, urticária, prurido (por hipersensibilidade) e, sobre o sistema nervoso central, torpor ou instabilidade e crises convulsivas. Pode ainda provocar diarréias, tonturas, náuseas, vômitos, anorexia(3,10). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não é recomendável o uso simultâneo com álcool, porque pode produzir acúmulo de acetaldeído por interferência com a oxidação do álcool e originar cãibras abdominais, náuseas, vômitos e cefaléias. Os anticoagulantes podem ter seu efeito aumentado, a cimetidina aumenta a meia-vida do metronidazol, enquanto o fenobarbital e a hidantoína a diminuem. O uso simultâneo com dissulfiram deve ser evitado porque pode produzir confusão e reações psicóticas(10). 9 - CLORANFENICOL É um antibiótico bacteriostático de amplo espectro, ativo contra muitas bactérias gram-positivas e negativas e contra as Rickettsia, podendo ser bactericida em concentrações elevadas ou quando usado contra microrganismos altamente sensíveis. Une-se de forma reversível à subunidade 50 S dos ribossomos bacterianos, onde evita a transferência de aminoácidos às cadeias peptídicas em formação(4). INDICAÇÕES Tratamento do linfogranuloma venéreo, donovanose e riquetsioses(9). Em geral deve ser reservado para infecções graves nas quais outros antibióticos menos tóxicos sejam ineficazes ou contra-indicados(10). CONTRA-INDICAÇÕES Gravidez e neonatos. EFEITOS ADVERSOS Intolerância digestiva, hipersensibilidade, discrasias sanguíneas, síndrome cinzenta do recém-nascido, neurite óptica, erupções cutâneas, glossite, neurite periférica, anemia aplástica (com dependência da dose) e anemia aplástica medular idiossincrática(10). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O uso simultâneo com mielodepressores e radioterapia pode aumentar os efeitos depressores sobre a medula óssea. O uso conjunto com anticonvulsivos do grupo das hidantoínas pode aumentar os efeitos tóxicos. Não se recomenda a associação com eritromicina ou lincomicinas, porque o cloranfenicol pode antagonizar os efeitos destes antibióticos. A administração com hipoglicemiantes orais pode potencializar o efeito destes, podendo também aumentar a meia-vida do dicumarol e da fenitoína por inibir as enzimas que degradam estes fármacos(4,10). 10 - AMINOGLICOSÍDEOS Grupo de antibióticos que atuam sobre a síntese protéica das bactérias inibindo a função da subunidade 30S do ribossoma(8). Inclui-se neste grupo: amicacina, gentamicina, estreptomicina, tobramicina, espectinomicina, neomicina, kanamicina, paromomicina, sisomicina e netilmicina(8,10). INDICAÇÕES Sistemicamente têm pouco uso na dermatologia, pois são ativas principalmente contra bactérias gram-negativas, pouco frequentes em infecções cutâneas(4,8). A estreptomicina pode ser usada na donovanose e tuberculose(9). CONTRA-INDICAÇÕES Insuficiência renal. EFEITOS ADVERSOS Todos os aminoglicosídeos são potencialmente oto e nefrotóxicos, embora em diferentes graus. Em altas doses podem ser neurotóxicas(8). C - . ANTIBIÓTICOS TÓPICOS Vários antibióticos tópicos são utilizados em dermatologia. O mais comumente aplicado é a neomicina(5,7,8) a 0,5%, geralmente associada à bacitracina, 2500 U.I. em 100g. A bacitracina(7), obtida em culturas de Bacillus subtilis, é um polipeptídeo seletivo contra bactérias gram-positivas. Devido a sua severa nefrotoxicidade, quando administrada sistemicamente, tem seu uso exclusivamente tópico. A neomicina, isolada de meios de cultura de Streptomyces fradiae, pode induzir reações de hipersensibilidade local e, quando aplicada em áreas extensas e lesadas, ocasionar náuseas, vômitos, diarréia, oto ou nefrotoxicidade(8). Também pode ser associada a polimixina B. Outra alternativa é a gentamicina e rifamicina(4). Atualmente, existe preferência à mupirocina(3) a 2% e ao ácido fusídico(11) a 2%, que são mais ativos e menos sensibilizantes. A mupirocina(6) é produzida por Pseudomonas fluorescens e é ativa contra cocos gram-positivos, inclusive meticilino-resistentes. Tem a capacidade de eliminar os Staphylococcos das narinas por até três meses, após a aplicação duas vezes ao dia por cinco dias. Entretanto recorrências podem ocorrer e a emergência de microrganismos resistentes após uso crônico. Não deve ser aplicada em área maior que 20% da superfície corpórea pelo risco de nefrotoxicidade. O ácido fusídico(1,11), ou fucidina, tem sua estrutura química relacionada à da cefalosporina P. Apresenta acentuada atividade contra Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis. Para infecções por Pseudomonas(2,9), o mais indicado é a associação de oxitetraciclina a 3% e polimixina B a 0,14%. A última é obtida a partir de culturas de Bacillus polimyxa. No tratamento da acne(10), os antibacterianos mais utilizados são a clindamicina a 1% e a eritromicina a 2% ou a 4%. Ambas parecem ser igualmente eficazes, segundo alguns estudos realizados.

BIBLIOGRAFIA

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FARMACOLOGIA GERAL PARTE 1

CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE FARMACOLOGIA

Profª Drª Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas Profa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: José Geraldo Borges Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva André Antonieti Silva Andréia Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos ALFENAS - MG 2004

I - PRINCÍPIOS GERAIS

História da Farmacologia

As civilizações antigas usavam uma mistura de magia, religião e drogas para o tratamento de doenças e as drogas freqüentemente eram tidas como mágicas, sendo oriundas de plantas ou animais. Aquele que detinha o conhecimento sobre as drogas e poções era respeitado e temido.

O conhecimento das drogas cresceu paralelamente ao conhecimento das funções orgânicas como anatomia, fisiologia, bioquímica, e ao desenvolvimento da química.¹

1-PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.

? Pesquisar sobre a história da farmacologia.

Definição

Farmacologia é a ciência voltada para o estudo das drogas sob todos os aspectos, desde as suas origens até os seus efeitos no homem. Atualmente, a farmacologia é estudada em seus aspectos de farmacodinâmica e farmacocinética.

1) CONCEITOS

Fármaco – Uma substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico

Droga – Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito.

Medicamento – É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico.

Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da finalidade com que foram usadas.

Por exemplo:

A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correção de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento

·         Reações Adversas :

Relacionadas com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ocorrer quando há um aumento da dose ou intreração entre fármacos. São classificadas como A – “aumentadas” e são previsíveis

Ex: Hemorragias por anticoagulante

Não-relacionadas com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ser entendidas quando aparecem em conseqüência de dose excessiva, mas com efeitos não relacionados ao modo de ação.

Ex: Hepatotoxicidade ocasionada por analgésicos

Podem ser também imprevisíveis, pois podem ocorrer mesmo com doses terapêuticas

Ex: Anemia aplática com o uso de antibacterianos

São classificadas como B – “bizarras” e são chamadas de idiossincráticas.

2) FARMACODINÂMICA

A farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação.

No que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem ser classificados em dois grandes grupos.

a-) Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas dependem, em última análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsorção.

b-) Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.

b.1. Fármacos que interagem com enzimas

b.2.Fármacos que interagem com proteínas carregadoras

b.3. Fármacos que interferem com os ácidos nucléicos

b.4.Fármacos que interagem com receptores

? Cite exemplos de fármacos de estruturas específicas e fármacos de estruturas inespecíficas.

2.1) Receptores

“Receptores são estruturas moleculares altamente especializadas, que tem no organismo afinidade de interar-se com substâncias endógenas com função fisiológica, e que podem também reagir com substâncias exógenas, que tenham características químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorrem naturalmente no organismo.”²

²(Profª Drª W.P.B. Ramos – Apostila de Farmacologia – Unesp)

Os receptores ligados diretamente ao canal iônico são constituídos por macromoléculas contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem, formam um canal central (ionóforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes ou de fármacos.

Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo de transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em cascata de sistemas enzimáticos.

Os receptores ligados a proteínas de transdução são receptores de membrana que incorporam um domínio intercelular de proteína quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem fazer uma acoplamento direto ou indireto, ex. receptor de insulina, receptor de fator de crescimento.

Os receptores nucleares são receptores que regulam a transcrição de genes.

? Exemplos de medicamentos que atuam sobre receptor.

2.2) Ligação fármaco-receptor

Tipos:

·         Ligações covalentes

·         Ligações iônicas

·         Ligações de H ou pontes de H

·         Ligações dipolo-dipolo

·         Ligações de Van der Walls

A ligação covalente é uma ligação forte e estável podendo ser irreversível; as outras ligações não são permanentes, e as mais observadas. Isso decorre no intervalo e na regularidade das doses. Assim tem-se:

·         ♦ Uma molécula de fármaco combina-se reversivelmente com um

único receptor.

·         ♦ Todos os receptores são idênticos e acessíveis ao fármaco.

·         ♦ Somente pequena fração do fármaco participa da formação de

complexos.

·         ♦ A resposta biológica é proporcional ao grau de ocupação.

2.3) Conseqüências da ligação fármaco-receptor

A afinidade de uma droga por algum componente macromolecular específico da célula e sua atividade estão intimamente relacionados a sua estrutura química. A configuração espacial, o arranjo atômico, e a disposição da molécula determinam especificidade e encaixe com o receptor farmacológico.

Se a estrutura do fármaco for específica ao receptor ocorrerá uma interação farmacológica à situação, podendo ou não decorrer em atividade intrínseca.

Chama-se agonista a droga que apresenta afinidade pelo receptor e atividade intrínseca na célula; agonista parcial é aquela que possui afinidade e atividade intrínseca reduzida; o agonista inverso é a droga que apresenta afinidade e atividade intrínseca contrária a ação original da mesma. O antagonista possui afinidade mas não apresenta mesma atividade intrínseca.

O conhecimento da localização e função do receptor de fármacos permite ao farmacologista prever com segurança os efeitos colaterais e interações que possam ocorrer com o uso clínico dos medicamentos.

O estudo do mecanismo de ação da droga é de grande importância, não só para o uso racional adequado e consciente da droga, como para a elucidação de fenômenos fisiológicos e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura do organismo

? Traçar as curvas dose/efeito para agonistas e antagonistas

3) FARMACOCINÉTICA

 A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos ou dos seus metabólitos. O fármaco não cria ações no organismo, ele atua aumentando ou diminuindo o metabolismo em determinada situação.

Existem conceitos básicos na farmacocinética cuja compreensão é fundamental para a utilização dos medicamentos. O primeiro deles refere-se ao que é chamado de biodisponibilidade: a quantidade de uma substância que, introduzida no organismo, ganha a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica.

Com a via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, pois toda substância alcança a corrente circulatória . Mas no caso da via oral (ou outra via que não a intravenosa), a absorção nunca é total e, portanto, a substância não ficará 100% disponível, pois é certo que parte não conseguirá chegar à corrente sanguínea.

⇒ Biodisponibilidade : É a fração da droga não alterada que atinge seu local de ação após a administração por qualquer via.

A concentração máxima (Cmax) que a substância atinge no plasma e o tempo máximo (Tmax) para aquela concentração ser atingida, são aspectos do comportamento das drogas dentro do organismo utilizados como parâmetros que definem as doses terapêuticas, as reações adversas e as intoxicações com medicamentos .

Bioequivalência é o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade de dois medicamentos, isto é, como ambos se comportam no organismo em termos de disponibilidade para exercer sua ação terapêutica. Caso ambos tenham Cmax e Tmax semelhantes, ou seja, AUC equiparáveis, são considerados bioequivalentes. 

Assim tem-se um medicamento genérico, caso tenha passado pela prova da bioequivalência, sendo sua biodisponibilidade semelhante àquela do medicamento padrão ou de referência.

·         Para ilustrar, usaremos um paciente que toma um comprimido de diclofenaco (Cataflam^®):

Cinética:

Ele é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sangüínea onde é transportado até o local da inflamação.

Dinâmica:

Lá o diclofenaco atua inibindo a atividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui a produção de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reações inflamatórias, ou seja, o diclofenaco diminui a produção de prostaglandinas e a inflamação.

Cinética:

Depois de exercer sua função o diclofenaco é metabolizado pelo fígado e depois eliminado pelos rins.

FARMACODINÂMICA - FARMACOCINÉTICA

3.1) Absorção e distribuição das drogas

A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa. Há casos, como a inalação de um aerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção. Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco.

Vias de Administração de Fármacos

a-) Administração sublingual

É necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o fármaco é instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado.

b-) Administração oral

Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos. Via de regra cerca de 75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3 h. Deve-se considerar a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico, o tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos.

As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário.

Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas normalmente de modo a produzir as características de absorção desejadas.

Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se ter incluído numa cápsula uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida , para produzir absorção prolongada.Essas preparações podem reduzir a frequência de administração necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas concentrações plasmáticas logo após a administração.

c-) Administração retal

A administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente, produzir um efeito local, ou para a produção de efeitos sistêmicos. A absorção por via retal muitas vezes não é confiável, mas esta via pode ser útil em pacientes incapazes de tomar medicações pela boca (apresentando vômitos, crianças, idosos, portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de coma).

d-) Administração cutânea

Esta é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele. A absorção é considerável, podendo levar aos efeitos sistêmicos. Muitas drogas são mal absorvidas pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas.

Tem-se aumentado o uso de formas de administração transdérmica, em que o fármaco é incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pele fina. Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm diversas vantagens, especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitos indesejáveis. Contudo, o método só é adequado para certos fármacos relativamente lipossolúveis, e essas preparações são caras.

Muitos fármacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produção de seus efeitos pela absorção através do epitélio do saco conjuntival.

e-) Administração por inalação

A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos. Para esses agentes o pulmão serve como via de administração e eliminação, e as trocas rápidas que são possíveis em conseqüência da grande área de superfície e do grande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes rápidos na concentração plasmática.

f-) Administração por injeção

A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administração de um fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente da rapidez da injeção. Na administração endovenosa não ocorre absorção, apenas distribuição.

A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente um efeito mais rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muito do local de injeção e de fatores fisiológicos , especialmente do fluxo sanguíneo local. Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de injeção são: difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sanguíneo local, formação de complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injeções oleosas (para hormônios).

As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar, embora isso possa ser modificado pela extensão de ligação da droga às proteínas plasmáticas como a albumina.

Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.

Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo ser armazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume de distribuição é um volume aparente, pois a distribuição não se dá de forma homogênea nos líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma.

3.2) Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas

Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas do organismo que interferem na sua absorção.

Sabe-se que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra, não ionizada, uma vez que as membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias moléculas protéicas que regulam a homeostasia celular. Dessa forma o pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das membranas celulares.

Um conceito útil é o de que as substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição do pH, em locais ácidos.

O coeficiente de partição, pode exercer papel importante na absorção da droga, pois reflete a solubilidade da molécula em um solvente lipídico em relação à sua solubilidade em água ou em um tampão fisiológico.

Outros fatores devem ser considerados:

·         ♦ Natureza química da molécula

·         ♦ Peso molecular

·         ♦ Motilidade gástrica

·         ♦ Área da superfície de absorção

·         ♦ Fluxo sanguíneo

·         ♦ Eliminação pré-sistêmica

·         ♦ Ingestão com ou sem alimentos

4) TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS

A absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substância envolvem a sua passagem através das membranas celulares. Por conseguinte, é essencial conhecer os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam esta transferência.

A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.

Os seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para o transporte das drogas.

4.1) Difusão passiva de drogas hidrossolúveis:

Depende, em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais aquosos da membrana celular ter em aproximadamente 8 Å e restringirem a passagem de qualquer molécula maior do que as que possuem peso molecular de 150.Esses canais da membrana celular consistem em vias através das proteínas.

Não é o principal mecanismo de transporte de drogas.

4.2) Difusão passiva das drogas lipossolúveis:

Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão depende dos seguintes fatores:

·         • Concentração da droga

·         • Coeficiente de partição óleo/água

·         • Concentração de prótons (pH)

·         • Área para difusão da droga

4.3) Transporte Ativo :

Ocorre entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. As características do transporte ativo:

·         • Seletividade Inibição competitiva

·         • Demanda de energia

·         • Saturabilidade

·         • Movimento contra um gradiente eletroquímico

4.4) Pinocitose e Fagocitose:

A pinocitose envolve a invaginação de uma parte da membrana celular e o encerramento, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo componentes extracelulares .O conteúdo da vesícula pode então ser liberado na célula ou expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante no transporte de algumas macromoléculas, mas não há nenhuma evidência de que contribua de modo apreciável para o movimento de moléculas pequenas.

·         4.5) Difusão Facilitada:

Transporte mediado por transportadores, no qual não existe demanda de energia e o movimento da substância é a favor do gradiente eletroquímico. A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa velocidade de difusão simples pelas membranas.

·         4.6) Passagem através de lacunas intercelulares:

Nos capilares o fluxo maciço através dos poros intercelulares é o principal mecanismo de passagem de fármacos, com exceção do Sistema Nervoso Central. Estas lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão através da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo e não pela lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto é um fator importante na filtração pelos glomérulos nos rins e na absorção de drogas administradas por via IM e SC.

5) BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS

A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica.

As reações de metabolização das drogas foram classificadas em duas categorias com processos de fases 1 e 2.

Os processos de fase 1 envolvem oxidação, redução, e hidrólise. Essas reações fornecem um grupo funcional que aumenta a polaridade da droga, e um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. Nessa fase ocorre conversão do fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise.

O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original.

Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga (p. ex. enalapril). Assim, as pró-drogas são compostos químicos convertidos em substâncias farmacologicamente ativas após a biotransformação.

Os processos de fase 2 envolvem a conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico grande é ligado à molécula. Isto também aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito.

Deve-se ressaltar que um mesmo fármaco pode sofrer várias vias de metabolização no organismo, e que não necessariamente ambas as fases ou na ordem que elas se apresentam.

As enzimas que metabolizam as drogas apresentam uma multiplicidade de formas e diferenças inter-individuais na expressão genética que podem contribuir para as diferenças inter-individuais no metabolismo das mesmas.

A síntese enzimática elevada como resultado da presença de um composto químico exógeno é referida como indução, e pode ser decorrente de alterações nos ácidos nucléicos, ou nos processos pós-tradução, por exemplo. Esta estimulação pode ser produzida por certas drogas e constituintes alimentares, álcool e tabagismo.

Embora o fígado seja considerado o órgão máximo de metabolização das drogas, a maioria dos tecidos é capaz de metabolizar drogas específicas, isso vai depender da expressão genética da enzima no tecido.

a-) Metabolismo de fase 1

·         Oxidação:

Grande parte do metabolismo oxidativo das drogas é catalisada pelos citocromos

P-450, que constituem uma superfamília de isoformas enzimáticas das proteínas.

As enzimas do citocromo são susceptíveis à indução enzimática.

Os fármacos são catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração).

A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga.

Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas.A DAO metaboliza histamina.

·         Redução:

As reações de redução são muito mais raras que as de oxidação, mas algumas delas são importantes, por exemplo as que envolvem a conversão de um grupo cetona em hidroxila. Os glicocorticóides são administrados como cetonas que devem ser reduzidas a compostos hidroxilados correspondentes.

Existem reações de redução que também envolvem enzimas microssômicas. O fármaco warfarina é inativado por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila.

·         Hidrólise:

As reações hidrolíticas podem envolver enzimas microssômicas hepáticas, ou ocorrerem no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligações éster, como amida são susceptíveis à hidrólise, as primeiras mais facilmente que as últimas.

As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na aplicação terapêutica.

b-) Metabolismo de fase 2

·         Conjugação:

Se houver um sítio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela já pode possuir naturalmente, a molécula do fármaco é susceptível à conjugação, isto é, a fixação de um grupo substitutivo.

Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.

·         Exemplo:

Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins.

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